（1）通过理性设计开展甲氧沙林结构优化，以获得光毒性进一步降低，心肌保护作用进一步提升的优选衍生物；

（2）分析所得实验数据，进行再次文献调研，对优选衍生物的抗心衰机制进一步探索和完善。

一、 主要研究内容

1、 补骨脂素衍生物合成

本课题组前期以甲氧沙林为先导化合物对其4位进行结构修饰，引入不同类型吸电子基团及平面立体基团，发现该策略下，衍生物显示出较显著的活性提升及光毒性下降，本项目拟依照该设计策略开展进一步的衍生物设计合成。

2、 补骨脂素衍生物活性评价及光毒性测试

本课题组前期工作中，已建立H9c2心肌细胞系高通量筛选OGD模型用于心肌细胞保护活性评价，并建立胚肺纤维细胞Balb 3T3光毒性测试体系。此外，拟对心肌细胞保护作用提升，光毒性降低的优选衍生物开展进一步的活性确证，包括结晶紫染色，LDH释放量测试，ROS含量测试。本项目计划结合所得数据和文献继续探索补骨脂素衍生物的抗心衰机制，寻找目标信号通路，并利用qPCR、Western Blot等技术予以验证。

二、 研究目标

（1）通过理性设计开展甲氧沙林结构优化，以获得光毒性进一步降低，心肌保护作用进一步提升的优选衍生物；

（2）分析所得实验数据，进行再次文献调研，对优选衍生物的抗心衰机制进一步探索和完善。

三、 重点和难点

（1）借助结构修饰，获得活性进一步提升，光毒性进一步降低的优选衍生物是本项目的重点；

（2）结合补骨脂素的体外抗心衰表型数据，结合文献调研探索其抗心衰机制是本项目的另一重点和难点。

四、 研究思路

结合本项目的两个主要研究内容和目标，我们设计了以下研究思路：

1、心力衰竭临床治疗现状及困境

心力衰竭（Heart failure，HF）简称心衰，是心脏收缩和/或舒张功能受损、射血及充盈能力减退导致组织灌注不足的一组临床疾病，其常见的临床症状为呼吸困难、周身疲惫和乏力，并伴有体循环/肺循环淤血及周围水肿等体征^[1]。近年来，心衰患病率不断攀升，这种趋势被广泛关注。可能的原因有以下几点：首先，在如今较为发达的社会中，人们的寿命普遍延长，心脏细胞的老化一定程度上引发了心衰；其次，因为心血管病的诊疗技术不断进步，如经过积极的溶血栓治疗、介入治疗和抗心律失常治疗，使得早期死亡率大大降低，因此心力衰竭成为大众普遍可能罹患的一种疾病^[2-3]；此外，在当今社会的医疗条件下，一些种类的心血管疾病的治愈率可能会得到提升，但是同时因为饮食习惯及生活习惯等因素导致的其他种类例如风湿性心脏病等的患病率大大提高^[4]。

    心衰的发病机制较为复杂，但主要集中在以下三方面：(1) 交感神经系统异常激活引起心肌细胞损伤；(2) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响；(3) 如类风湿关节炎引发的炎症反应对心肌细胞的损伤[5]。针对以上发病机制，目前的药品治疗主要为使用利尿剂、ACEI、ARB和β受体阻滞剂等药物帮助减少心脏的工作量，控制体液潴留并改善症状。然而，其中利尿剂虽然是一类被广泛使用的药物，但可能会减少血清钾、钠、氯等电解质，导致疲劳、心律不整等症状，并且使用大剂量的利尿剂可能会导致循环血量减少，血压下降，甚至休克，影响多个器官的功能[6]；ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂，虽然在临床上治疗效果较好，但可能会导致头晕、乏力、昏迷等症状，同时类似利尿剂也可以引起血清钾、钠、镁等离子的平衡失调，可能导致心律失常、肌肉痉挛等症状[7]；β受体阻滞剂会减慢心率和降低心肌收缩力，从而可能引起心律失常、心力衰竭等副作用。目前心力衰竭的发病率和死亡率仍在增加，心衰患者的长期生存率并不理想[8]。截止2020年3月，世界范围内用于抗心衰治疗的上市药物共有62种（图1A），相关数据显示，目前心衰患者的5年病死率仍高达50%以上[7]。然而，面对这一亟待解决的临床问题，目前心衰治疗药物的研发仍显不足。至2019年，国内批准上市的1类新药中用于心血管疾病的仅占5%（图1B）。因此，研发高效、低毒、能终止或逆转心衰疾病发生发展的抗心衰药物特别是创新型药物具有非常重要的医学价值和社会意义。

图1 (A) 目前心衰治疗的上市药物种类；

                                                    (B) 2001年~2019年国内批准上市1类新药主要适应症

[1] Shah S.J., Huffman M., Blair J.E.A. Heart failure in north america. Curr. Cardiol. Rev. 2013, 9, 128–146.

[2] Roger V L. Epidemiology of heart failure. Circ Res. 2013, 113, 646-659.

[3] Mentz R J, Bakris G L, Waeber B, et al. The past, present and future of renin-angiotensin aldosterone system inhibition. Int J Cardiol. 2013, 167, 1677-1687.

[4] Beitelshees A L, Zineh I. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) pharmacogenomics: implications in heart failure management. Heart Fail Rev. 2010, 15, 209-217.

[5] Obata H, Izumi T, Yamashita M, et al. Characteristics of Elderly Patients with Heart Failure and Impact on Activities of Daily Living: A Registry Report from Super-Aged Society. J Card Fail. 2021, 27, 1203-1213.

[6] Packer M. Acute Heart Failure Is an Event Rather Than a Disease: Plea for a Radical Change in Thinking and in Therapeutic Drug Development. JACC Heart Fail. 2018, 6, 73-75.

[7] Benjamin E.J., Blaha M.J., Chiuve S.E., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2017, 135, 146–603.

[8] 苏伟团.甲氧沙林联合窄谱中波紫外线治疗白癜风的临床效果研究. 中国医药指南 .2010, 8, 55-56.

1、首次发现中草白叶火草具有抗心衰活性，并在体内外系统评价其抗心衰药效，为国内抗心衰中药研发提供了一种新的可能。

2、借助理性药物设计修饰活性成分甲氧沙林，从而指导新型小分子药物研发和临床诊疗。

技术路线：

拟解决的问题：

（1）借助结构修饰，获得活性进一步提升，光毒性进一步降低的优选衍生物是本项目的重点；

（2）结合补骨脂素的体外抗心衰表型数据，结合文献调研探索其抗心衰机制是本项目的另一重点和难点。

预期成果：

1、进行甲氧沙林衍生物体内药效评价以及作用机制研究；

2、整理实验数据，发表高水平SCI文章1～2篇，申请专利1～2项。

第一阶段(2024.11～2024.12)

查阅文献，设计衍生物。

第二阶段（2025.1～2025.4）

衍生物设计合成，完成甲氧沙林衍生物体外药效评价及光毒性评价。

第三阶段（2025.5～2025.8）

结合前期工作和第二阶段的成果，利用分子生物学技术，完成甲氧沙林衍生物抗心衰活性机制研究。

第四阶段（2025.9～2026.2）

整理数据，撰写论文和总结报告，力争发表高水平论文至少一篇，申请专利至少一项。